NHANES作為一個綜合性的健康和營養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)庫，包含了大量有價值的信息，已經(jīng)成為公共衛(wèi)生研究領(lǐng)域廣泛使用的資源。然而，雖然NHANES數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)具有極高的質(zhì)量和代表性，但要想在這個龐大的數(shù)據(jù)庫中找到真正有創(chuàng)新性和重要性的課題并不容易。

在公共衛(wèi)生研究中，對數(shù)據(jù)進行校正以消除混雜偏倚是一項重要的任務(wù)。傾向性得分方法是其中一種常用的調(diào)整方法，可以有效地控制干預(yù)組和對照組間的混雜因素，從而更準確地評估研究假設(shè)。發(fā)表于JAMA子刊的一份研究使用了NHANES數(shù)據(jù)庫，通過運用傾向性得分方法，研究了在美國阿片類藥物的使用與全因死亡率之間的相關(guān)性。

(資料圖片僅供參考)

2020年9月1日，一篇題為：Association Between Benzodiazepine Use With or Without Opioid Use?and All-Cause Mortality in the United States, 1999-2015的研究論文發(fā)表于《JAMA Netw Open》（JAMA子刊）（IF=13.37）。

這項研究利用美國營養(yǎng)健康（NHANES）的數(shù)據(jù)，研究了在美國阿片類藥物的使用與全因死亡率之間的相關(guān)性。結(jié)果表明，與SSRI使用（主動對照組）相比，苯二氮卓類藥物在單獨或聯(lián)合阿片類藥物使用中與全因死亡率顯著增加有關(guān)。

摘要與主要結(jié)果

一、摘要

背景：盡管全球范圍內(nèi)阿片類藥物的使用率已經(jīng)趨于平穩(wěn)，但苯二氮卓類藥物與阿片類藥物的聯(lián)合處方在近年來卻大幅增長。目前還不清楚這種聯(lián)合使用是全因死亡率的獨立危險因素，還是這類處方經(jīng)常被那些基礎(chǔ)死亡風險較高的人群所使用（因果關(guān)系不能確定）。本研究旨在評估苯二氮卓類藥物在單獨使用或聯(lián)合阿片類藥物使用中是否與全因死亡率增加相關(guān)，并與使用低風險抗抑郁藥物（SSRI，主動對照組）進行比較。

方法：本次研究為回顧性隊列研究，使用了1999年至2015年美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查（NHANES）這一大型、代表性的全美數(shù)據(jù)集。研究采用了NHANES的8個周期數(shù)據(jù)，涵蓋了5212名個體，共計37,610人年的隨訪時間。統(tǒng)計分析從2019年8月24日至2020年5月23日。主要的暴露變量是苯二氮卓和阿片類聯(lián)合處方，服用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）的個體則被作為主動對照組。研究使用NHANES數(shù)據(jù)，匹配國家死亡指數(shù)（NDI）以獲得全因死亡率。利用與社會人口因素、合并癥和1000多種處方藥物使用相關(guān)的協(xié)變量計算傾向性分數(shù)。利用Cox比例風險回歸模型計算加權(quán)傾向性分數(shù)死亡風險。

結(jié)果：在隨訪時間中位數(shù)為6.7年（范圍為0.2-16.8年）的5212名年齡20歲及以上的參與者中（男性1993人[38.2％]，平均[標準偏差]年齡54.8 [16.9]歲），接受合并治療的人中有101人死亡（1000人年33.0例），僅接受苯二氮卓類藥物的人中有236人死亡（1000人年26.5例），而未接受阿片類藥物和苯二氮卓類藥物的SSRI使用者中有227人死亡（1000人年20.2例）。在進行傾向評分加權(quán)后，在苯二氮卓和阿片聯(lián)合使用（風險比為2.04 [95％CI，1.65-2.52]）以及僅接受苯二氮卓類藥物（風險比為1.60 [95％CI，1.33-1.92]）中存在明顯增加所有因素死亡率的風險。亞組分析顯示，接受聯(lián)合治療的65歲以下個體死亡率增加，但對于65歲以上的患者沒有這種情況；接受苯二氮卓類藥物但不接受阿片類藥物的患者發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果。

結(jié)論：該研究發(fā)現(xiàn)與SSRI使用相比，苯二氮卓和阿片類用藥（無論是否聯(lián)合用藥）與全因死亡率的顯著增加相關(guān)。特別是苯二氮卓和阿片類聯(lián)合治療，在考慮到并發(fā)癥和藥物負擔后，仍然使得全因死亡率的風險增加兩倍。

二、研究結(jié)果

1. 基線特征

我們的樣本由5212名參與者組成（男性1993名[38.2%]；平均[標準差]年齡為54.8 [16.9]歲；3308名白人[63.5%]），基線特征見表1。在所有參與者中，468人(9.0%)被開具了阿片類藥物和苯二氮卓類藥物，1256人(24.1%)僅開具了苯二氮卓類藥物，1955人(37.5%)僅開具了阿片類藥物。總共有1533個個體（29.4%）沒有開具阿片類藥物或苯二氮卓類藥物的處方，但是正在服用SSRI。與SSRI組相比，接受苯二氮卓和阿片類聯(lián)合處方的患者往往年齡較大（平均[標準差]年齡為56.1 [14.0]歲 vs 53.8 [17.1]歲），男性比例更高（171人[36.5%] vs 483人[31.5%]），收入較低（貧困所得比 >2，159人[34.0%] vs 837人[54.6%]），吸煙率、殘疾率、健康惡化率、過去一年住院率以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥的處方數(shù)量較高，這與補充資料的eTable 2（表格為年齡分層分析以及亞組分析，屬于敏感性分析，表格過多，有興趣可前往JAMA官網(wǎng)自行查看）所顯示的絕對標準化差異較高的特征具有相似的趨勢，我們使用絕對標準化差異小于0.1來表示組間協(xié)變量平衡差異可以忽略不計。

2.生存分析

所有參與者的死亡或截止時間的中位數(shù)為6.7年（范圍為0.2-16.8年）（見補充資料的eTable 3）。總共有1423名參與者（27.3%）的隨訪時間超過10年，所有參與者的隨訪時間總共達到了37,610人年。在892例死亡事件中（每1000人年23.7例），101例（每1000人年33.0例）發(fā)生在接受聯(lián)合治療的患者中，236例（每1000人年26.5例）發(fā)生在僅使用苯二氮卓類藥物的患者中，328例（每1000人年22.8例）發(fā)生在僅使用阿片類藥物的患者中，227例（每1000人年20.2例）發(fā)生在不使用苯二氮卓類藥物或阿片類藥物的SSRI主動對照組中（見補充資料的eTable 3）。

圖2顯示了隨訪開始時生存率的未調(diào)整Kaplan-Meier曲線，未經(jīng)過調(diào)整的log-rank測試表明相比于僅服用苯二氮卓類藥物、僅服用阿片類藥物未使用苯二氮卓類藥物，或SSRI接收者三組相比，苯二氮臥啡和阿片聯(lián)合治療組的全因死亡率顯著升高(χ2 = 22.41; P < .001)。我們計算得出，65歲及以下年齡組的事件發(fā)生率為每1000人年10.3例，而65歲以上同齡人則為每1000人年59.9例（見補充資料的eTable 3）。

在未進行調(diào)整的Cox比例風險回歸模型中，與未使用阿片類藥物和苯二氮臥啡類藥物的SSRI接受者相比，接受苯二氮卓類藥物（包括聯(lián)合使用和單獨使用）的患者死亡風險升高（聯(lián)合治療組：危險比[HR]為1.71 [95% CI，1.34-2.19]; 僅使用苯二氮卓類藥物組：HR為1.36 [95% CI，1.13-1.64]）（見表2）。在進行傾向得分加權(quán)后，接受聯(lián)合治療的死亡危險仍然升高（HR，2.04 [95% CI，1.65-2.52]）。在調(diào)整的分析中，僅使用苯二氮卓類藥物也表現(xiàn)出略微但顯著增加全因死亡率的趨勢（HR，1.60 [95％ CI，1.33-1.92]）。

3.亞組和敏感性分析

我們觀察到苯二氮臥啡聯(lián)合處方與年輕而非老年人的死亡風險升高相關(guān)（調(diào)整后HR，3.27 [95% CI，2.40-4.47] vs 1.21 [95% CI，0.86-1.70]），并且在那些未使用阿片類藥物的苯二氮類藥物組中發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果（調(diào)整后 HR，1.81 [95％ CI，1.29-2.54] vs 0.84 [95% CI，0.67-1.05]）（見表2，見上）。

在65歲以上的年齡分層分析中，我們始終觀察到在所有調(diào)整比較中均未發(fā)現(xiàn)和聯(lián)合治療相關(guān)的死亡風險升高。重復(fù)使用中位數(shù)作為短期和長期隨訪層次之間的閾值對不同隨訪時間的參與者進行了分析。在未使用阿片類藥物的苯二氮類藥物組中，加權(quán)分析顯示，在具有較長（≥ 中位數(shù)）隨訪時間的患者中，死亡風險增加（HR，2.17 [95% CI，1.59-2.98]），而在隨訪時間較短的患者中沒有增加統(tǒng)計學(xué)顯著性（HR，1.17 [95％ CI，0.92-1.50]）。加權(quán)分析顯示，在不同隨訪時間內(nèi)都存在苯二氮類藥物和阿片族聯(lián)合治療組的死亡風險升高（<中位數(shù)：HR，1.35 [95% CI，1.04-1.76] vs ≥ 中位數(shù)：HR，1.93 [95% CI，1.29-2.88]）。

在進一步的敏感性分析中，我們計算了排除非中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的傾向得分，并且在所有比較中具有基本相似的效應(yīng)量（見補充資料的eTable 4）。此外，我們還進行了一個包括參與者招募后不到12個月就死亡的敏感性分析，發(fā)現(xiàn)其結(jié)果與我們排除1年內(nèi)死亡者的分析結(jié)果類似（見補充資料的eTable 5）。

來自：公共數(shù)據(jù)庫與孟德爾隨機化