來源：第一財(cái)經(jīng) 作者：林志吟
頭頂著首家國產(chǎn)PD-1上市企業(yè)以及新冠病毒中和抗體研發(fā)企業(yè)兩個(gè)光環(huán)的君實(shí)生物(01877.HK、688180.SH)，正陷入一場輿論危機(jī)。
11月12日，有自媒體發(fā)文質(zhì)疑君實(shí)生物核心產(chǎn)品PD-1特瑞普利單抗(拓益)存在問題，并認(rèn)為公司在研發(fā)團(tuán)隊(duì)、與禮來的中和抗體(JS016)合作等方面存在問題。當(dāng)天，君實(shí)生物科創(chuàng)板以及港股股價(jià)均受到?jīng)_擊，尾盤出現(xiàn)跳水，一度跌逾5%。隨后上交所在晚間對君實(shí)生物發(fā)出問詢函，要求公司對相關(guān)問題進(jìn)行解釋。
11月13日早間，君實(shí)生物對外發(fā)布聲明稱，公司立即對相關(guān)情況進(jìn)行了核實(shí)，經(jīng)確認(rèn)，公司認(rèn)為該自媒體報(bào)道內(nèi)容全面失實(shí)，與客觀事實(shí)嚴(yán)重不符、相悖。
自媒體的質(zhì)疑到底是否站得住腳？
特瑞普利單抗不良反應(yīng)率高達(dá)97.7%？
據(jù)自媒體方面稱，君實(shí)生物特瑞普利單抗在技術(shù)評審的文件中，既沒有完成肝損害患者試驗(yàn)，也沒有完成腎損害患者試驗(yàn)，其所有不良反應(yīng)發(fā)生率為97.7%，15.6%的患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而永久停藥。
11月13日早間，君實(shí)生物通過港交所發(fā)布了澄清公告，在這份公告中，公司羅列了旗下PD-1與其他國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品在獲批的適應(yīng)癥上安全性數(shù)據(jù)對比情況。
據(jù)顯示，君實(shí)生物的特瑞普利單抗，在用于“既往接受全身系統(tǒng)治療失敗后的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤”適應(yīng)癥上，受試者數(shù)量為128例，所有級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為97.7%，三級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為28.9%。
信達(dá)生物的信迪利單抗，在用于“至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤”適應(yīng)癥上，受試者數(shù)量為96例，所有級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為99%，三級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為33.3%。
恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗，在用于“至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤”適應(yīng)癥上，受試者數(shù)量為75例，所有級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為100%，三級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為26.7%。
從上述看，幾家國產(chǎn)PD-1的安全性數(shù)據(jù)情況相當(dāng)。
不過，君實(shí)生物表示，由于各公司臨床試驗(yàn)是在不同腫瘤患者人群和不同條件下進(jìn)行的，不同臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接比較。此外基于單臂單藥的匯總安全性數(shù)據(jù)也會(huì)受到晚期惡性腫瘤自身和既往伴隨用藥的混雜因素影響，因此也不能直接比較。比對已積累豐富安全性信息的國際同類藥物(帕博利珠單抗和納武利尤單抗)，在接受特瑞普利單抗單藥治療和聯(lián)合治療的患者中未發(fā)現(xiàn)已知PD-1不良反應(yīng)外新的安全性信號。
事實(shí)上，關(guān)于PD-1的副作用問題，此前曾受到高度關(guān)注。有PD-1企業(yè)人士曾對第一財(cái)經(jīng)記者表示，PD-1的副作用是一直存在的，但絕大部分副作用都是輕微的、可控的，大部分病人處在在一二級，屬于可控范圍，在早期出現(xiàn)的時(shí)候可以采取稍微停藥行動(dòng)，等恢復(fù)后再用藥，或是用激素把免疫稍微抑制一下。
一位從事藥物臨床試驗(yàn)人士對第一財(cái)經(jīng)記者表示，任何藥物臨床研究均可能出現(xiàn)可以預(yù)測和無法預(yù)測的不良事件、并發(fā)癥或傷害，常見不良反應(yīng)事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)具體分為五個(gè)級別，其中第一個(gè)級別屬于比較輕微，第二個(gè)級別屬于中度，當(dāng)出現(xiàn)第二個(gè)級別不良反應(yīng)時(shí)，要考慮要用其他藥物干預(yù)，到了第三級別時(shí)，就需要考慮停用藥，而第四級、第五級別是涉及到生命威脅，就必須要采取停藥措施了。
另外，第一財(cái)經(jīng)記者亦查詢了上述各大國產(chǎn)PD-1企業(yè)在國家藥品監(jiān)督管局藥品審評中心網(wǎng)站上提交的申請上市技術(shù)審評報(bào)告，也發(fā)現(xiàn)基本都沒有完成肝損害患者試驗(yàn)以及腎損害患者試驗(yàn)等。
包括君實(shí)生物特瑞普利單抗，上述獲批上市的國產(chǎn)PD-1皆獲得的是有條件批準(zhǔn)上市。其中，2018年12月17日，特瑞普利單抗用于治療既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤經(jīng)NMPA有條件批準(zhǔn)上市，于2019年2月底正式上市銷售，這是國內(nèi)首個(gè)獲批的國產(chǎn)PD-1單抗，以臨床II期關(guān)鍵注冊臨床試驗(yàn)結(jié)果有條件獲批上市的治療用生物制品1類創(chuàng)新型生物制劑。
君實(shí)生物表示，根據(jù)《臨床急需藥品有條件批準(zhǔn)上市的技術(shù)指南(征求意見稿)》，申請有條件批準(zhǔn)的新藥應(yīng)該是擬用于預(yù)防或治療嚴(yán)重疾病或降低疾病進(jìn)展至更嚴(yán)重程度的藥品，包括治療罕見病的藥品。目標(biāo)適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療手段應(yīng)具有未被滿足的臨床需求。特瑞普利在進(jìn)行新藥申請時(shí)，國內(nèi)并無針對既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的抗PD-1單抗獲批，且特瑞普利與既有療法相比對疾病的嚴(yán)重結(jié)果有明顯改善作用，屬針對治療嚴(yán)重疾病或降低疾病進(jìn)展至更嚴(yán)重程度且具有未被滿足臨床需求的藥品，符合有條件批準(zhǔn)的相關(guān)條件。
新冠中和抗體臨床試驗(yàn)暫停？
自媒體發(fā)文稱，今年3月20日，君實(shí)生物宣布開始研發(fā)新冠病毒抗體藥品，代號是JS016。臨床實(shí)驗(yàn)還未啟動(dòng)時(shí)，美國的禮來制藥就買走了中國區(qū)外的獨(dú)家研發(fā)、生產(chǎn)、銷售權(quán)。禮來在美國開展了兩批新冠抗體臨床實(shí)驗(yàn)，一批是自家研發(fā)的555抗體單用，一批是555+JS016的聯(lián)合用藥。該自媒體認(rèn)為，前者才是禮來看重的產(chǎn)品，而后一項(xiàng)組合甚至連用藥緊急申請都還沒有提交，禮來就宣布停止了新冠抗體的臨床研究，理由是獨(dú)立安全委員會(huì)建議：停止招募實(shí)驗(yàn)參與者。JS016在美國上市之路已經(jīng)大概率胎死腹中了。
回顧公開信息，今年10月份，禮來旗下新冠病毒抗體LY-CoV555聯(lián)合瑞德西韋的ACTIV-3臨床試驗(yàn)因安全因素被暫停。彼時(shí)，禮來方面也做出回應(yīng)稱，關(guān)于其他中和抗體的研究仍在持續(xù)。
此次君實(shí)生物澄清表示，根據(jù)www.clinicaltrials.gov公示信息，美國禮來制藥停止的ACTIV-3臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)在COVID-19患者中開展的評估LY-CoV555聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療(瑞德西韋)對比安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療(瑞德西韋)的III期臨床試驗(yàn)，該研究不涉及本公司產(chǎn)品JS016，只涉及禮來制藥的另一個(gè)中和抗體LY-CoV555。截至目前，JS016已順利完成中國、美國2項(xiàng)健康受試者I期研究。在國內(nèi)，由公司發(fā)起的一項(xiàng)在新冠病毒感染者中評價(jià)JS016初步臨床療效和安全性的國際多中心Ib/II臨床研究仍按原計(jì)劃進(jìn)行。JS016同時(shí)正在美國開展1項(xiàng)由禮來制藥發(fā)起的聯(lián)合LY-CoV555的II期研究(BLAZE-1，NCT04427501)。
對于自媒體的質(zhì)疑，君實(shí)生物在發(fā)布的聲明中強(qiáng)調(diào)稱，相關(guān)自媒體文章內(nèi)容全面違背客觀事實(shí)，給公司造成嚴(yán)重負(fù)面影響，損害了公司的名譽(yù)，公司將保留通過法律手段追責(zé)的權(quán)利。